En 2004, Juliette Marker, una estudiante universitaria blanca de primer curso, y Noah King, un estudiante negro de último curso de bachillerato, son dos almas solitarias que se encuentran, se atraen y, tras un encuentro fortuito, pasan la noche juntos.

Doce años después, Noah ha hecho lo imposible por llegar a Hollywood. Su primera película está a punto de estrenarse, y él y su querida esposa, Jesse, una escritora de éxito, acaban de tener un bebé. Mientras tanto, Annie, la mejor amiga de Juliette, ha vuelto a Los Ángeles por primera vez en más de una década. De adolescentes, Annie y Juliette fueron mejores amigas, y su relación quedó inmortalizada gracias a la madre de Juliette, Margot, que era una fotógrafa de renombre. Cuando Annie regresa al hogar en el que pasaron su idílica adolescencia, descubre algo sobre Juliette que amenazará con destruir la vida que a Noah tanto le ha costado construir.

En un relato que abarca décadas, narrado desde las perspectivas de Annie, Juliette, Noah y Jesse, Cuando lo pierdes todo ahonda en las implicaciones de una noche que puede cambiarlo todo, y en las complejas vidas y relaciones de aquellos que se ven afectados. Al mismo tiempo, explora cómo la raza, la ambición artística y el dolor por la pérdida pueden revelar distintas versiones de una misma historia.